10月9日，威尼斯8846化学与化工学院医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室梁建华教授课题组在抗炎和镇痛的天然产物药物研究中取得重要进展。相关成果以“Discovery of glycosidated glycyrrhetinic acid derivatives: natural product-based soluble epoxide hydrolase inhibitors”为题发表于药物化学顶级期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。该项工作设计合成了一系列以三萜类天然产物18β-甘草次酸和18α-甘草次酸为骨架的衍生物，作为可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂在小鼠体内表现抗炎和镇痛活性。为了提高体内活性和改善类药性，进一步利用不同单糖进行了糖基化研究，其中，3- O -甘露糖衍生物49Cα（LQ-38）能够在小鼠体内有效缓解卡拉胶诱导的足肿胀、醋酸诱导的疼痛扭体以及急性胰腺炎。

图1. 三萜骨架的构效关系研究

临床可用的非甾体类抗炎药是治疗炎症和疼痛的主要药物，但长期使用可能导致胃和十二指肠粘膜溃疡出血、心血管疾病等。由于现有非甾体抗炎药的不完善，寻找抗炎镇痛药的新机制是一个迫切的问题。环氧二十碳三烯酸（EETs）是由CYP（细胞色素P450）酶产生的花生四烯酸的生物活性代谢物，已被证明具有抗高血压，抗炎等心脏保护作用。内源性EETs通过sEH（可溶性环氧化物水解酶）迅速代谢为无活性或活性较低的二羟基二十碳三烯酸（DHETs），并且使用sEH抑制剂是稳定内源性EET水平并增强其有益作用的有效方法。在健康哺乳动物中，EETs和DHETs之间存在稳态。当被病毒入侵或身体损伤等外部因素触发时，这种平衡被破坏，导致炎症和疼痛。

目前，针对不同适应症的三种sEH抑制剂已经进入了临床研究阶段，但目前只剩下EC5026还在临床研究中（I期）。然而基于天然产物的sEH抑制剂在研究和开发工作中仍然没有显著性进展。天然产物是有临床效药物的重要来源，具有广泛的药理作用，并具有规避靶标抑制引起的药物耐受性的潜力。我们基于三萜类骨架的构效关系进行迭代设计优化，终于发现C-30甘草次酸脲基衍生物具有优异的体外sEH抑制活性，而C-20或者C-3脲基衍生物无抑制活性；但不足的是其体内活性较低。因此，为了提高体内的生物利用度，我们进一步探讨了3-OH上的连接不同单糖基、糖苷键构型以及C-18位置的立体构型对体内活性的影响。发现含有α糖苷键的18α-甘草次酸甘露糖衍生物49Cα，在缓解卡拉胶诱导的足肿胀和醋酸诱导的疼痛扭体显示出良好的体内药效；同时，化合物49Cα通过调节EETs与DHETs的比例，显示出治疗急性胰腺炎的潜力。为了研究作用模式，我们培养了sEH与候选化合物49Cα的共结晶，其复合物分子结构表明，关键药效团脲基与sEH隧道内的氨基酸残基以氢键形式结合，三萜骨架与疏水性的sEH通道作用，而甘露糖成分则延伸到sEH通道外。

图2.  49Cα与sEH的共结晶分子结构

研究证实利用18α-甘草次酸的甘露糖糖苷化衍生物49Cα在急性胰腺炎模型中具有显著的体内药效，此外，49Cα表现出良好的口服吸收和在肝脏(sEH的主要表达组织)富集。药代研究显示其体内会水解得到去糖基化合物，是个前药；这可能与糖基化增加药物分子在水中的溶解度有关，进而通过增强吸收提高体内活性。

本研究受到科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金面上项目资助。

附作者简介：

第一作者：威尼斯8846化学与化工学院硕士毕业生刘倩、王一鑫，北京化工大学葛子豪及广州琶洲实验室的博士后朱旻桢。

通讯作者：梁建华，威尼斯8846教授，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任，研究兴趣为重大疾病相关的新药创制；朱心红，国家杰青，琶洲实验室脑疾病与健康研究中心主任，研究兴趣为精神疾病发病机制和干预；冯越，北京化工大学教授，研究兴趣为药物作用机制。清华大学的李春教授也为该课题进行了设计指导。